周瑜作为吴国核心输出将领，其最佳合作对象需围绕灼烧机制与生存保障展开。核心搭配首推张辽，其技能可大幅提升周瑜的灼烧伤害，形成联动效果；前排必备曹操或典韦等高坦度武将，确保周瑜有足够时间叠加灼烧层数；军师选择诸葛亮或周瑜自身，前者能扩散灼烧效果，后者则强化弓手暴击率。这种组合以拖回合为核心战术，通过持续灼烧消耗对手，属于典型的中后期发力阵容。
周瑜与孙策的历史渊源在游戏中转化为强力战斗协同。孙策的突击与控制能力能为周瑜创造稳定的输出环境，其灭蜀光环对蜀国阵容有额外压制效果，而周瑜的群体灼烧可快速削减敌方血量，便于孙策完成收割。但该组合对前排硬度要求较高，需搭配典韦或孙坚弥补防御短板，否则容易在敌方速攻下溃败。若资源有限，可优先培养周瑜的输出能力，孙策作为副C提供补充伤害。
小乔作为周瑜的官配武将，在实战中提供关键辅助功能。她的无敌盾技能能保障周瑜前期生存，突10后还可联动怒气最低的吴国武将额外行动，配合周瑜的灼烧机制能实现多段爆发。但该组合培养成本较高，需专属坐骑、神兽和锦囊支持，后期灼烧效果易被战法克制。若追求性价比，可选用步练师或太史慈替代，虽缺乏无敌盾但能通过暴击流快速清场。
陆逊的加入能使周瑜阵容产生质变，其火烧连营可与灼烧效果叠加层数，大幅提升持续伤害。三人组成的吴国火攻核心对装备和星级要求苛刻，需优先强化周瑜的法术攻击属性，并通过宝石镶嵌弥补生存缺陷。鲁肃作为治疗将可补充阵容容错率，但其获取难度较高，平民玩家建议用大乔过渡。该体系在对抗高防御阵容时表现突出，但需注意敌方驱散类技能的干扰。
周瑜作为主将时，需特别注意站位与技能释放时机。通常置于中排或后排，搭配甘宁可打断敌方控制链，保护输出环境。宝物选择以增强灼烧伤害和命中率为优先，战马推荐赤兔或的卢马平衡攻防。若采用双周瑜阵容，需确保前排足够坚韧，并搭配至少三名弓手武将触发烈焰飞羽的群体伤害。这种配置在PVE推图中表现稳定，但竞技场中需针对性调整装备属性以应对速攻流。
